APENAS CITANDO UM EXEMPLO :- FATO REAL
2005 - diagnóstico CA - procedimento = CIRURGICO para retirada radical da próstata.
2010 - diagnostico de recidiva (reaparecimento da doença) - procedimento 37 seções de RADIOTERAPIA. - O CANCER TEM CURA, mas a recidiva , acontece, por isto é preciso se cuidar e não deixar de passar por acompanhamento constante. O texto abaixo é longo, mas terá indicações que irão lhe ajudar. Que o Grande Arquiteto do Universo, lhe abençoe. E tenho dito.'.
Projeto Diretrizes
Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina
INTRODUÇÃO
Cerca de 40% dos pacientes com câncer de próstata localizado
apresentam recidiva do antígeno prostático específico (PSA), após
terem sido submetidos a tratamento cirúrgico curativo1(C). A
detecção do local da recidiva, se pélvica ou à distância, é fundamental
para a definição do tratamento complementar. Variáveis
clínicas e anatomopatológicas, que incluem a graduação histológica
de Gleason; a presença de extensão extraprostática do tumor; o
comprometimento das vesículas seminais; o status das margens
cirúrgicas no pós-operatório; e, especialmente, o tempo e padrão
de recidiva do PSA, ajudam a predizer qual o local da recidiva.
DEFINIÇÃO DE PROGRESSÃO DO PSA
Cerca de 30 dias após a prostatectomia radical, os níveis de
PSA total devem atingir valores próximos de zero. Um pequeno
número de pacientes pode apresentar elevação do PSA após a
prostatectomia radical, devido à presença de tecido benigno residual
nas regiões apicais e junto ao colo vesical1(C), mas valores
elevados do PSA total devem ser considerados como indicativos
da presença de doença residual, local ou metastática. Na literatura,
os valores de PSA total indicativos de recidiva ou persistência
tumoral variam desde > 0,1 ng/ml até > 0,4 ng/ml. Há relato de
que 100% dos homens com níveis de PSA > 0,4 ng/ml após a
prostatectomia radical apresentam recidiva tumoral, entre seis e
49 meses2(B). Propõe-se que este é o valor mais apropriado para
caracterização de recidiva bioquímica, pois quando valores de 0,2
ng/ml são considerados, somente 49% dos pacientes apresentam
elevação progressiva do PSA em três anos3(B). Por outro lado,
demonstrou-se que 100% dos pacientes com valores > 0,2 ng/ml
apresentam elevação progressiva do PSA total em três anos4(B).
Um recente consenso europeu determinou que recidiva bioquímica
após cirurgia radical caracteriza-se por PSA > 0,2 ng/ml, seguido
por uma elevação subseqüente5(D).
Para pacientes tratados com radioterapia externa, intersticial
ou ambas, recidiva bioquímica deve ser considerada quando existir
três elevações consecutivas do PSA, utilizando-se o nadir (menor
valor atingido após o tratamento) como o valor de base (critérios
da ASTRO)6(B).
Projeto Diretrizes
Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina
4 Câncer de Próstata Localizado: Progressão Bioquímica (PSA) após Tratamento
CONCLUSÃO
Valores de PSA > 0,2 ng/ml são sugestivos
de recidiva ou persistência tumoral após
tratamento cirúrgico radical. Para pacientes
submetidos à radioterapia, deve-se utilizar os
critérios da ASTRO.
HISTÓRIA NATURAL DA ELEVAÇÃO
PROGRESSIVA DO PSA APÓS A
PROSTATECTOMIA RADICAL
Um grupo de 329 pacientes, que apresentou
recidiva bioquímica e que não recebeu tratamento
complementar, foi seguido por 10,5
anos apenas com cintilografia óssea anual. A
recidiva bioquímica foi definida como PSA
pós-operatório > 0,2 ng/ml. O tempo mediano
para aparecimento de metástases ósseas foi
de 7,5 anos. Estes pacientes foram então tratados
com bloqueio androgênico e o tempo
mediano de sobrevida foi de mais 6,5 anos.
Em análises multivariadas, recidiva bioquímica
antes do segundo ano após a cirurgia,
Gleason escore > 7 e tempo de duplicação do
PSA < 10 meses, foram fatores preditivos para
o aparecimento de metástases ósseas7,8(B).
FATORES PREDITIVOS DE RECIDIVA TUMORAL
Variáveis anatomopatológicas são utilizadas
para caracterização do local da recidiva tumoral
após a prostatectomia radical. Extensão
extraprostática do tumor, margens cirúrgicas
positivas e escore de Gleason < 7 correlacionamse
com recidiva pélvica local, enquanto que invasão
das vesículas seminais, comprometimento
linfonodal e escore de Gleason > 7 sugerem
a existência de doença disseminada (Tabela 1).
Entretanto, apesar da importância das características
anatomopatológicas do tumor, o padrão
de recidiva do PSA parece ser o fator mais importante
na distinção entre recidiva local e à distância.
Vários estudos demonstram que um intervalo
curto entre a cirurgia e a elevação do PSA é característico
de metástases ocultas disseminadas,
enquanto que intervalos maiores do que um a dois
anos são sugestivos de recidiva local. Foi documentado
que a recidiva local é mais freqüente quando
a velocidade do PSA é inferior a 0,75 ng/ml por
ano9(C). Demonstrou-se que o tempo de duplicação
do PSA superior a 12 meses correlaciona-se
com doença local, embora não exista correlação
estatística entre este parâmetro e positividade da
biópsia da anastomose uretro-vesical10(B
Variáveis Clínicas e Patológicas Utilizadas para Predizer o Local da Recidiva
Tumoral em Pacientes com Elevação Bioquímica Após Prostatectomia Radical11(D)
Provável Recidiva Local Provável Recidiva Sistêmica
Gleason < 7 Gleason > = 7
Sem invasão de vesículas seminais Com invasão de vesículas seminais
PSA detectável > 1 ano após a cirurgia PSA detectável < 1 ano após a cirurgia
Duplicação do PSA > 10 meses Duplicação do PSA < 10 meses
Velocidade do PSA < 0,75 ng/ml por ano Velocidade do PSA > 0,75 ng/ml por ano
CONCLUSÃO
Valores de PSA > 0,2 ng/ml são sugestivos
de recidiva ou persistência tumoral após
tratamento cirúrgico radical. Para pacientes
submetidos à radioterapia, deve-se utilizar os
critérios da ASTRO.
HISTÓRIA NATURAL DA ELEVAÇÃO
PROGRESSIVA DO PSA APÓS A
PROSTATECTOMIA RADICAL
Um grupo de 329 pacientes, que apresentou
recidiva bioquímica e que não recebeu tratamento
complementar, foi seguido por 10,5
anos apenas com cintilografia óssea anual. A
recidiva bioquímica foi definida como PSA
pós-operatório > 0,2 ng/ml. O tempo mediano
para aparecimento de metástases ósseas foi
de 7,5 anos. Estes pacientes foram então tratados
com bloqueio androgênico e o tempo
mediano de sobrevida foi de mais 6,5 anos.
Em análises multivariadas, recidiva bioquímica
antes do segundo ano após a cirurgia,
Gleason escore > 7 e tempo de duplicação do
PSA < 10 meses, foram fatores preditivos para
o aparecimento de metástases ósseas7,8(B).
FATORES PREDITIVOS DE RECIDIVA TUMORAL
Variáveis anatomopatológicas são utilizadas
para caracterização do local da recidiva tumoral
após a prostatectomia radical. Extensão
extraprostática do tumor, margens cirúrgicas
positivas e escore de Gleason < 7 correlacionamse
com recidiva pélvica local, enquanto que invasão
das vesículas seminais, comprometimento
linfonodal e escore de Gleason > 7 sugerem
a existência de doença disseminada (Tabela 1).
Entretanto, apesar da importância das características
anatomopatológicas do tumor, o padrão
de recidiva do PSA parece ser o fator mais importante
na distinção entre recidiva local e à distância.
Vários estudos demonstram que um intervalo
curto entre a cirurgia e a elevação do PSA é característico
de metástases ocultas disseminadas,
enquanto que intervalos maiores do que um a dois
anos são sugestivos de recidiva local. Foi documentado
que a recidiva local é mais freqüente quando
a velocidade do PSA é inferior a 0,75 ng/ml por
ano9(C). Demonstrou-se que o tempo de duplicação
do PSA superior a 12 meses correlaciona-se
com doença local, embora não exista correlação
estatística entre este parâmetro e positividade da
biópsia da anastomose uretro-vesical10(B).
CONCLUSÃO
Pacientes com tumores de alto grau, comprometimento
de vesículas seminais, tempo de
duplicação do PSA menor do que 10 meses e
PSA detectável antes do primeiro ano após a
prostatectomia radical, têm alto risco de apresentarem
doença disseminada. Pacientes com
tumores bem ou moderadamente diferenciados,
margens positivas, mas sem comprometimento
das vesículas seminais, tempo de duplicação do
PSA maior do que 10 meses e PSA detectável
somente após o primeiro ano da cirurgia tendem
a ter recidiva local.
TESTES CLÍNICOS E DE IMAGEM UTILIZADOS
PARA LOCALIZAÇÃO DA RECIDIVA
Diversos testes podem ser utilizados para o
diagnóstico do local da recidiva tumoral. Entre
eles, o toque retal, a ultra-sonografia transretal
(USTR), a biópsia da fossa prostática, tomografia
computadorizada (TC), ressonância magnética
(RM), mapeamento ósseo, radioimunocintilografia
(ProstaScint) e tomografia com
emissão de positrons (PET).
Setenta e um por cento dos pacientes com
massas pélvicas identificadas no toque retal têm
tumor residual confirmado por biópsia da fossa
prostática12(B).
A ultra-sonografia transretal pode ser útil
para complementar o toque retal, especialmente
nos casos em que a recidiva se faz na porção
superior e anterior da anastomose vésico-uretral
ou no espaço retrovesical. Em geral, documenta-
se recidiva local em 50% dos casos com anormalidades
ultra-sonográficas, sendo que 1/3 dos
pacientes necessitam duas ou mais biópsias para
comprovação histológica de câncer13(B). No
entanto, até 70% dos pacientes com biópsias
negativas da fossa prostática ou da anastomose
vésico-uretral apresentam queda do PSA após
tratamento com radioterapia pélvica
adjuvante14,15(B). Por isso, o valor da USTR
ainda não está definido plenamente, já que uma
biópsia negativa não afasta a possibilidade de
recidiva local, e quando positiva, não garante a
inexistência de doença sistêmica. TC e RM têm
pouco valor para detectar recidivas locais quando
o toque retal é normal, pois há necessidade
de existir doença clínica mensurável para obtenção
de imagens adequadas, fato que, em geral,
não ocorre nos pacientes com pequenas elevações
do PSA ou com margens cirúrgicas microscopicamente
comprometidas16(B). Podem
ser úteis na detecção de metástases extraósseas16,17(
B). A RM com coil endoretal tem
demonstrado grande acurácia para detectar
recidivas locais18(B).
O mapeamento ósseo também tem baixa
acurácia nestes casos com doença residual
mínima. Após prostatectomia radical, o
mapeamento ósseo é negativo em 95% dos
casos quando o PSA é < 40 ng/ml19(B).
O ProstScint é um mapeamento de corpo
O mapeamento ósseo também tem baixa
acurácia nestes casos com doença residual
mínima. Após prostatectomia radical, o
mapeamento ósseo é negativo em 95% dos
casos quando o PSA é < 40 ng/ml19(B).
O ProstScint é um mapeamento de corpo
inteiro que utiliza um anticorpo monoclonal,
que se liga diretamente no antígeno específico
da membrana prostática (PSMA), expressado
predominantemente pelo tecido prostático
neoplásico. Não tem afinidade pelo PSA ou
fosfatases. Devido à falta de uniformização do
exame e à ausência de correlação histológica
entre o mapeamento positivo e recidiva tumoral
na maioria dos estudos, seu valor como método
de imagem está indefinido20(C).
A reconstrução de imagens e a resolução do
Pet-Scan apresentaram grande melhora nos últi
mos anos21(B). Entretanto, a real utilidade deste
método de imagem para investigação de pacientes
com câncer de próstata que apresentam elevação
progressiva do PSA ainda não foi definida22(B).
CONCLUSÃO
Diversos testes de imagem podem ser utilizados
para confirmação de recidiva local ou
sistêmica, mas resultados imprecisos ocorrem em
cerca 50% dos casos. Os parâmetros clínicos e
patológicos têm melhor acurácia para este fim.
CONDUTA NA ELEVAÇÃO DO PSA APÓS
CIRURGIA RADICAL
Não é claro como e quando pacientes com elevação
do PSA devem ser tratados23-25(B)26 (C)27(D).
Radioterapia direcionada à fossa prostática tem
sido utilizada para tratar pacientes com elevação
do PSA após prostatectomia radical que tenham
recidiva local, confirmada ou presumida, pelos
parâmetros clínicos e anatomopatológicos mencionados.
Nestes casos, queda do PSA pode ser esperada
em 20% a 83% dos casos (média: 50%),
após um seguimento mediano de dois a cinco anos;
sugerindo que um número significativo de pacientes
é, na verdade, portador de doença
sistêmica23(B). Foi publicado um documento de
consenso que recomenda o uso de radioterapia
conformacional para pacientes com PSA < 1,5
ng/ml na dose de 64Gy28(D). Níveis maiores de
PSA provavelmente indicam um risco aumentado
de micrometástases e limitam a efetividade do
tratamento local. A associação de radioterapia externa
com tratamento hormonal nestas situações
ainda está em investigação, e nenhuma recomendação
pode ser feita. Não foi confirmado aumento
da sobrevida nos pacientes com recidiva local
submetidos à radioterapia conformacional, embora
tenha sido demonstrada menor progressão local
da doença (6% vs 13%; p = 0,0001) e de
metástases à distância (11% vs 17%; p =
0,01)28(D). Estes dados são, entretanto, derivados
de estudos de baixa qualidade metodológica,
havendo a necessidade da realização de estudos
randomizados para definir a melhor conduta a ser
tomada.
Pacientes com recidiva sistêmica devem receber
tratamento hormonal (Tabela 2)14,29-33(B)34(C)28(D).
A época da sua introdução e o tipo de bloqueio
androgênico são controversos. O tratamento
hormonal precoce promove aumento de sobrevida
nos pacientes com doença sistêmica de baixo volume35-
37(A)38(D). No programa EPC (Early
Prostate Cancer), que visa analisar o impacto do
uso de 150 mg de bicalutamida em adição ao
tratamento convencional para câncer de próstata
localmente avançado, após um seguimento mediano
de três anos, houve uma diminuição do
risco de progressão da doença de 42% (risco relativo
0,58; p < 0,0001) quando comparados
com placebo. Os pacientes que fizeram uso precoce
de bicalutamida tiveram uma redução de
33% na presença de metástases ósseas (risco relativo
0,67; p < 0,0001)39,40(A).
RECOMENDAÇÃO
Pacientes com PSA elevado após
prostatectomia radical e com suspeita de recidiva
local devem receber pelo menos 64Gy
na fossa prostática, antes do PSA atingir 1,5
ng/ml. Esta recomendação é baseada em consenso
que utilizou estudos com baixo nível
de evidências e não é possível fazer uma recomendação
mais forte pela ausência de dados
de boa qualidade28(D).
Pacientes com recidiva sistêmica devem ser
submetidos a tratamento hormonal. Não está
claro qual a época ideal e qual o tipo de bloqueio
androgênico recomendado. Há evidências
que o tratamento hormonal precoce é superior
ao tardio em termos de sobrevida.
CONDUTA NA ELEVAÇÃO DO PSA APÓS
RADIOTERAPIA
Pacientes que preenchem os critérios de
recidiva bioquímica devem ser submetidos à
biópsia prostática, cerca de 18 a 24 meses, pois
este é o intervalo necessário para obtenção do
nadir do PSA28,41(D). Se negativa, o paciente
deverá ficar em observação vigilante, com nova
biópsia se o PSA se elevar. Se positiva, na
ausência de doença sistêmica, as principais
opções disponíveis são: 1) Observação controlada;
2) Prostatectomia de salvamento para
pacientes com boas condições clínicas;
3) Hormonioterapia; 4) Tratamentos investigacionais,
como crioterapia, braquiterapia associada,
terapia gênica, entre outros41(D)
(Algoritmo 1). Não existem estudos com
metodologia adequada para definir qual a
melhor recomendação terapêutica.
RECOMENDAÇÃO
Pode-se realizar biópsia para os pacientes com
recidiva bioquímica após radioterapia, caso a intenção
de tratamento seja resgate cirúrgico. Naqueles
com biópsia negativa, recomenda-se observação
controlada. Nos casos com biópsia positiva, não há
definição sobre qual o melhor tratamento a ser instituído;
deve-se individualizar a terapêutica.
CONDUTA NOS CASOS COM MARGENS
POSITIVAS E PSA NORMAL APÓS A
CIRURGIA RADICAL
Aproximadamente 1/3 dos pacientes com tumores
clinicamente confinados à próstata que se
submetem à prostatectomia radical têm margens
cirúrgicas comprometidas pela neoplasia. Consideram-
se margens comprometidas quando o carcinoma
toca a tinta nanquim na qual a peça foi
embebida após a operação. O exame
histopatológico deve definir se a próstata foi totalmente
removida, se a neoplasia é órgão-confinada,
quais os limites do comprometimento da
“cápsula” e se existe extensão extraprostática. Os
locais mais freqüentes de comprometimento de
margens são: a) Ápice e/ou uretra (40% a 60%);
b) Região posterior (40%); c) Base (20%); d)
Vesículas seminais (5% a 10%)42,43(B).
Pacientes com extensão tumoral extraprostática
ou margens cirúrgicas positivas podem
apresentar alto risco de recidiva local e/ou
sistêmica. Os tratamentos convencionais para
estes casos são: 1) Aguardar-se até uma eventual
elevação do PSA e então indicar se radioterapia
de salvamento (casos com recidiva local) ou tratamento
hormonal (casos com recidiva sistêmica);
2) Radioterapia adjuvante precoce da fossa
prostática. Não existem estudos com metodologia
adequada para caracterizar-se qual a melhor conduta
a ser instituída nestes casos.
Historicamente, considera-se que a invasão das
vesículas seminais é sugestiva de recidiva sistêmica
Conduta na Recidiva Bioquímica Após Radioterapia Externa ou Intersticial41(D)
Elevação do PSA após radioterapia externa ou intersticial
3 elevações consecutivas do PSA após o seu nadir
realizar biópsia após 18 a 24 meses
positiva negativa obs vigilante
considerar nova biopsia se
PSA elevar-se
tratamento hormonal
obs controlada
tratamento investigacionais
(crioterapia, branquiterapia etc.)
prostatectomia radical de
salvamento se expectativa
de vida > 10 anos
e, portanto, estes pacientes deveriam ser tratados
como portadores de doença disseminada. Entretanto,
34% destes pacientes podem manter PSA
< 0,2 ng/ml, cinco anos após a cirurgia44(B). Estes
pacientes podem ser observados, beneficiarem-se
de tratamento radioterápico adjuvante local ou de
tratamento hormonal45(B). Não existem estudos
que demonstrem aumento da sobrevida com tratamento
local ou sistêmico.
RECOMENDAÇÃO
Após a prostatectomia radical, pacientes com
PSA < 0,2 ng/ml e comprometimento das margens
cirúrgicas podem ser seguidos com observação
controlada, ou serem tratados com radioterapia.
Não existem informações adequadas sobre
como conduzir pacientes com invasão das vesículas
seminais. Na presença de recidiva bioquímica,
deve-se seguir as recomendações anteriores.
Algoritmo 1
Câncer de Próstata Localizado: Progressão Bioquímica (PSA) após Tratamento 9
Projeto Diretrizes
Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina
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